ABSTRACTS CANCER RECHERCHE

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 1 :

Titre :    L’adaptation tumorale aux contraintes mécaniques met en évidence une vulnérabilité thérapeutique dans l’adénocarcinome pancréatique.

Auteur(s) :          S. Aitbay1,2,3, H. Shalhoub1,2*, R. D’Angelo1,2*, S. Arcucci1,2*, N. Therville1,2, N. Saint-Laurent1, L Ligat1, M Di Luoffo1,2,3, B. Thibault1,2, M. Delarue3, J. Guillermet-Guibert1,2

Présentateur :  Guillermet-Guibert Julie

Email :  julie.guillermet@inserm.fr

Affiliation(s) :    1 CRCT, Université de Toulouse, Inserm, CNRS, Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, 3 av Hubert Curien, 31037 Toulouse, France 2 Labex Toucan, Toulouse, France 3 LAAS-CNRS, 7 Av. du Colonel Roche, 31400 Toulouse, Toulouse, France * Those authors equally contributed to this work

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Le cancer du pancréas (PDAC) est caractérisé par une fibrose marquée qui génère des contraintes mécaniques compressives, limitant l’efficacité des traitements. Cependant, l’impact de ces forces sur la plasticité tumorale reste encore mal compris. Nous avons cherché à identifier les voies oncogéniques impliquées dans l’adaptation des tumeurs de PDAC au stress mécanique.

À l’aide du modèle murin KPC et d’approches intégrées combinant immunohistochimie multiplexée, analyse du kinome et élastographie par ondes de cisaillement, nous avons caractérisé l’hétérogénéité tumorale en fonction de la rigidité. Les régions tumorales les plus rigides présentent une activation accrue des voies PI3K et MAPK. In vitro, la compression mécanique induit des altérations morphologiques du noyau, une translocation nucléaire de YAP et une production accrue de fibronectine, associées à un phénotype plus agressif et à l’activation de la voie PI3K.

Nous montrons également que la compression induit une activation dynamique et transitoire de PI3K dépendante de SRC, contribuant à une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de PI3K. Ni les inhibiteurs de SRC ni ceux de KRAS ne sont efficaces seuls dans ce contexte. En revanche, le co-ciblage de PI3Kα et de SRC exerce un effet synergique significatif sur la survie cellulaire. Enfin, les cellules dérivées de métastases apparaissent préadaptées à ces contraintes mécaniques, avec une activation accrue de PI3K et une capacité migratoire renforcée.

Ces résultats mettent en évidence le rôle central du microenvironnement mécanique dans la résistance thérapeutique et suggèrent que le co-ciblage PI3K/SRC constitue une stratégie prometteuse pour le traitement des PDAC rigides.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 2 :

Titre :    Characterization of the MUC4–TRPM7 oncogenic complex in pancreatic ductal adenocarcinoma

Auteur(s) :          Mauro VEDELAGO 1 , Julie AUWERCX 1 , Marine DEVAUX 1 , Belinda DUCHÊNE 1 , Tristan GIRGIN 1 , Bernadette NEVE 2 , Isabelle VAN SEUNINGEN 1 , Mathieu GAUTIER 1 , Nicolas JONCKHEERE 1

Présentateur :  VEDELAGO Mauro

Email :  mauro.vedelago@inserm.fr

Affiliation(s) :    1 Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, University Picardie Jules Verne, CNRS, U1366-UMR9020 – CRCLille – Cancer Research Center of Lille, Equipe PancResT « Chemoresistance & Therapeutic Targeting in Pancreatic Cancers » 2 Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, CNRS, Centre Oscar Lambret, U1366-UMR9020 – CRCLille – Cancer Research Center of Lille, Team EpiCARe « Epigenetics in Cancer Risk and Resistance »

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancer worldwide, estimated to be the leading cancer-related death cause by 2040. It is now urgent to find new molecular targets we can exploit in clinics. Our lab showed that the oncomucin MUC4, absent in normal pancreatic tissue, is driving PDAC progression and chemoresistance. Recent evidence indicate that MUC4 knockdown deregulates ion channel expression, specifically the chanzyme TRPM7, which exerts similar functions as the oncomucin MUC4, suggesting these two proteins may act in concert to boost PDAC malignancy. This study aims to characterize the MUC4–TRPM7 oncogenic complex and its functional significance. Using biochemical and biophysical approaches including co-immunoprecipitation, Proximity Ligation Assay (PLA), GST pull-down, we confirmed a specific physical interaction between MUC4 and TRPM7 in PDAC cells. Crucially, patch-clamp electrophysiology revealed that TRPM7 channel activity is functionally dependent on MUC4 expression, as currents were exclusively detectable in MUC4-positive cells. We also showed that MUC4-TRPM7 complex localizes within lipid raft domains at plasma membrane, as cholesterol depletion via methyl-beta-cyclodextrin negatively impacted complex stability and dowstream oncogenic signalling pathways. To delineate the gene regulatory network under control of this complex, we planned to perform a spatial transcriptomics experiment on patient-derived specimens, comparing naive vs chemoresistant PDACs. Our findings show out a novel partnership between a membrane-bound mucin and an ion channel, positioning the MUC4–TRPM7 axis as a critical driver of PDAC pathogenesis and a potential therapeutic vulnerability

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 3 :

Titre :    Rôle du variant d’histone MacroH2A1.2 dans l’agressivité du cancer du pancréas

Auteur(s) :          Laura PAVIOT1, Emma OLALLA1, Manon RIGAL1, Nihad BOUKROUT1, Nicolas JONCKHEERE1, Isabelle VAN SEUNINGEN1, Audrey VINCENT1, Mouloud SOUIDI1

Présentateur :  Laura PAVIOT

Email :  laura.paviot@inserm.fr

Affiliation(s) :    1. Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, U1366 – CRCLille – Cancer Research Center of Lille, F-59000, Lille, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer hautement agressif, marqué par une forte chimiorésistance et un potentiel métastatique élevé. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) joue un rôle clé dans ces caractéristiques, notamment via des mécanismes épigénétiques tels que l’incorporation de variants d’histones. Le variant macroH2A1.2 (mH2A1.2) est impliqué dans le contrôle de l’identité cellulaire, et dans la progression tumorale de plusieurs cancers. L’analyse de données transcriptomiques publiques révèlent sa surexpression dans le PDAC.

Ce projet vise à caractériser les mécanismes moléculaires régulés par mH2A1.2 dans la TEM et l’agressivité des cellules de PDAC. Des lignées cellulaires HPAC et PANC-89 délétées pour mH2A1.2 ou inhibées transitoirement par siARN, ont été utilisées. Nos résultats montrent que mH2A1.2 favorise les capacités invasives et le potentiel tumorigène/souche in vitro, tout en inhibant la prolifération cellulaire.

Notre hypothèse est que mH2A1.2 régulerait la TEM et contribuerait à l’émergence de phénotypes intermédiaires souches et mésenchymateux, plus invasifs et généralement moins prolifératifs. L’induction de la TEM par le TGF-β s’accompagne d’une surexpression de mH2A1.2 et des marqueurs de TEM, un effet altéré en absence de ce variant selon nos résultats préliminaires. L’analyse transcriptomique de nos lignées suggère l’influence de mH2A1.2 sur l’expression de régulateurs épigénétiques de la plasticité cellulaire.

L’identification des gènes cibles et des partenaires protéiques de mH2A1.2 est en cours, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques ou diagnostiques. Enfin, l’analyse de leurs expressions au cours de la progression tumorale dans des modèles murins, permettra de préciser leurs implications dans le PDAC.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 4 :

Titre :    Understanding and targeting mechanisms of resistance to the cytidine deaminase biodegrader and gemcitabine combination in pancreatic cancer

Auteur(s) :          Margot Cristol, Marie Sorbara, Damien Varry, Pierre Cordelier, Jérôme Torrisani and Nicolas Bery

Présentateur :  Cristol Margot

Email :  margot.cristol@inserm.fr

Affiliation(s) :    Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), U1037 INSERM – Université Toulouse III – U5071 CNRS, Toulouse, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Resistance to conventional chemotherapeutic agents and/or novel targeted drugs remains a major clinical challenge. Cytidine deaminase (CDA) has been identified as a key regulator of resistance to chemotherapies based on deoxycytidine analogues (e.g. gemcitabine) used to treat a variety of cancers, including pancreatic cancer. In this context, our team developed a CDA biodegrader, which effectively depletes CDA and sensitizes pancreatic cancer cells to gemcitabine in vivo. When a new inhibitor is developed, it is important to identify the molecular and biological determinants that could limit its efficacy to provide rational tackling strategies to overcome these resistance mechanisms. While this is now common for small molecule inhibitors, to date, there are no reports demonstrating whether mechanisms of resistance can arise from long-term treatment with biodegraders. Here, we aim to determine whether resistance mechanisms can emerge from CDA biodegrader/gemcitabine combination in pancreatic cancer cells. Next, we will decipher and target these resistance mechanisms. We showed that resistant clones emerge from long-term combination treatment by in vitro modelling. These clones display all the characteristics of resistant clones: increased IC50 and same proliferation rate than the parental population. Their transcriptomic analysis shows that several hallmarks are enriched in the resistant clones such as epithelial-to-mesenchymal transition and inflammatory response. This analysis also enables the identification of a specific molecular pathway that is only expressed in resistant clones. Current work aims to evaluate the impact of targeting and overexpressing the driver of this pathway on the emergence and/or maintenance of resistance in pancreatic cancer cells.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 5 :

Titre :    Les organoïdes de PDAC induisent une dysfonction endothéliale via des signaux paracrines dans un modèle 3D vascularisé

Auteur(s) :          Amandine Pitaval, Stéphanie Combe, Isabelle Vilgrain, Emma Dusacq, Elise Lambert, Sophia Coffy, Nelson Dusetti, Arnaud Millet & Xavier Gidrol

Présentateur :  Amandine Pitaval

Email :  amandine.pitaval@cea.fr

Affiliation(s) :    CEA Grenoble /IRIG/BIOMICS

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Introduction

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) présente une hypovascularisation atypique au regard de son fort potentiel métastatique. Comment les cellules tumorales du PDAC modulent-elles la structure et la fonction des vaisseaux ?

Méthodes

Nous avons développé un modèle 3D composé (1) d’un compartiment stromal vascularisé (gel de fibrine contenant des cellules endothéliales HUVEC-GFP qui, associées à des fibroblastes primaires, s’auto-organisent en 10 jours) et (2) d’un compartiment tumoral constitué de PDOs (Patient-Derived Organoids) dérivés de cellules dissociées de PDX1 différents, et cultivés pendant 3 semaines à l’interface du gel vascularisé. L’évolution du réseau est suivie par microscopie à fluorescence, puis analysée par microscopie à feuille de lumière et par microscopie électronique à transmission (TEM). Les acteurs moléculaires potentiels sont identifiés par « Cytokines Array » et par analyse transcriptomique.

Résultats

Les PDOs induisent des altérations vasculaires hétérogènes, caractérisées par une diminution progressive de la connectivité endothéliale et une réduction de la surface vasculaire, associées à un remodelage de la matrice extracellulaire. En TEM, la perturbation des jonctions endothéliales et du trafic vésiculaire ainsi que la dilatation du réticulum endoplasmique granuleux traduisent une altération de la cohésion et des fonctions endothéliales et un stress cellulaire important. Ces effets reposent sur une communication paracrine entre PDOs et stroma. Des analyses sont en cours pour identifier les médiateurs impliqués et les modifications d’expression génique endothéliale.

Conclusion

Ce modèle permet d’étudier les dysfonctions endothéliales induites par les cellules cancéreuses dans le PDAC. Il s’agit d’une première étape pour le développement d’une vascularisation cancéreuse sous flux au sein de puces microfluidiques2. Ce modèle microphysiologique devrait permettre d’analyser les conséquences fonctionnelles, et d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 6 :

Titre :    Validation et étude moléculaire de nouveaux marqueurs théranostiques de type ubiquitination dans le cancer du pancréas

Auteur(s) :          Hery Dinah RATOVONINDRINA, Marion RUBIS, Odile GAYET, Julie ROQUES, Brice CHANEZ, Juan IOVANNA, Nelson DUSETTI et Philippe SOUBEYRAN

Présentateur :  Hery Dinah RATOVONINDRINA

Email :  dinah.ratovonindrina@inserm.fr

Affiliation(s) :    Centre de recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068 CNRS UMR 7258, Aix-Marseille Université and Institut Paoli-Calmettes ; Parc Scientifique et Technologique de Luminy, 163 Avenue de Luminy, 13288 Marseille, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) reste l’un des cancers les plus mortels, principalement en raison de sa forte résistance aux chimiothérapies. Alors que les altérations génétiques ont été largement caractérisées, les mécanismes de régulation dynamiques, notamment les modifications post-traductionnelles comme l’ubiquitination, restent insuffisamment explorés.

Une analyse protéomique réalisée sur 60 xénogreffes dérivées de patients (PDX) nous a permis d’identifier 37 profils d’ubiquitination associés à la réponse à la gemcitabine, au 5-FU, à l’oxaliplatine et à l’irinotécan. Ces profiles représentent autant de potentiels marqueurs théranostiques (prédictifs de la sensibilité aux traitmetns) que de nouvelles cibles fonctionnelles sur lesquelles agir pour réduire la résistance. Sept candidats (PSMD2, RPS20, SLC3A2, RPS2, CDC42, HNRNPK, HNRNPA1) ont été sélectionnés.

La quantification de l’ubiquitination de ces cibles (par Proximity Ligation Assay) sur un TMA regroupant une vingtaine de PDX a confirmé l’existence de corrélations significatives entre certains niveaux d’ubiquitination et la sensibilité à certains traitements. Ainsi, l’ubiquitination de PSMD2 et RPS20 est associée à une augmentation de la résistance au 5-FU et à l’irinotecan, tandis que celle de SLC3A2 est associée à une sensibilité accrue à l’irinotecan. L’évaluation de l’impact de certaines de ces ubiquitinations sur le phénotype résistant, en combinant mutagenèse dirigée et stratégies de knockdown/rescue, montrent que certaines d’entre elles, comme t l’ubiquitination de RPS2 sur la lysine K58 et de CDC42 sur la lysine K133, peuvent effectivement moduler la sensibilité aux agents cytotoxiques.

Ces résultats soutiennent la valeur théranostique et le rôle fonctionnel de ces ubiquitinations dans la réponse aux chimiothérapies dans le PDAC.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 7 :

Titre :    Électrochimiothérapie pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique – Preuve de concept pré-clinique in vitro et in vivo

Auteur(s) :          Gabriel Marcellier1, Giovana Bibaki2, Gilles Renault2, Prisca Kitenge Ntonkodi3, Narcisse Luemba3, Marie Frenea-Robin4, Theo Le Berre4, Jerome Cros5, Frederic Prat1

Présentateur :  Gabriel MARCELLIER

Email :  gabriel.marcellier@aphp.fr

Affiliation(s) :    1) Service d’endoscopie digestive, hôpital Beaujon, Clichy, France 2) Plateforme d’imagerie du petit animal, Institut Cochin, Paris, France 3) CRI UMR 1149, Clichy, France 4) INSA Lyon, France 5) Service d’anatomopathologie, Beaujon, Clichy, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Introduction

Le carcinome pancréatique reste de pronostic sombre, justifiant le développement d’approches loco-régionales innovantes. L’électrochimiothérapie (ECT), associant électroporation (EP) réversible et chimiothérapie, apparaît comme une stratégie prometteuse pour augmenter la pénétration intratumorale des agents cytotoxiques. Dans le pancréas, son principal verrou reste toutefois l’accès difficile à la glande, limitant la répétition des traitements. Dans ce contexte, nous développons un dispositif d’ECT endoscope-compatible, évalué à travers deux niveaux expérimentaux : un modèle de tranches tumorales et un modèle murin.

Méthodologie

Deux modèles expérimentaux complémentaires ont été développés. Un modèle ex vivo sur tranches tumorales a été réalisé à partir de pièces opératoires d’adénocarcinome pancréatique humain et de tumeurs murines dérivées de cellules KPC. Les tranches de 250 µm sont maintenues en culture puis traitées par ECT selon un protocole standardisé (8 pulses de 1000 V/cm à 1 Hz), en testant différents agents cytotoxiques. L’outcome principal était la mortalité cellulaire, évaluée notamment par marquage Caspase-3 en lecture anatomopathologique.

En parallèle, un modèle murin a été établi à partir de cellules KPC injectées en sous-cutané chez des souris C57BL/6 immunocompétentes, permettant l’évaluation in vivo de séances répétées d’ECT. L’outcome principal était la croissance tumorale à la troisième semaine (S3) de traitement.

Résultats

Sur le modèle de tranches tumorales, les slices humaines pouvaient être maintenues en culture jusqu’à 7 jours avec une faible mortalité spontanée, et les slices murines jusqu’à 5 jours. Les premières séries comparatives montraient une efficacité significativement supérieure de l’ECT à base de bléomycine par rapport à la bléomycine seule (p=0,028), à l’EP seule (p=0,024) et au témoin (p=0,0017).

Dans le modèle murin, les tumeurs sous-cutanées issues de cellules KPC présentaient une croissance reproductible permettant des traitements répétés. À S3, l’ECT à base de bléomycine entraînait une réduction significative de la croissance tumorale comparativement à la bléomycine seule (p=0,015), à l’EP seule (p=0,014), au témoin (p=0,037) et à la combinaison gemcitabine + EP (p=0,004).

Des expérimentations complémentaires sont en cours, notamment avec le calcium et l’oxaliplatine, ainsi que dans un modèle murin orthotopique.

Conclusion

Ces résultats préliminaires suggèrent un bénéfice de l’ECT à base de bléomycine dans l’adénocarcinome pancréatique sur des modèles pré-cliniques ex-vivo et in-vivo. Ils constituent une base pour le développement de protocoles thérapeutiques utilisant un dispositif échoendoscope-compatible, permettant une approche mini-invasive et potentiellement répétable.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 8 :

Titre :    Dérégulation des PI3Ks et cancérogenèse pancréatique : Rôle de l’isoforme de classe III des PI3K, VPS34

Auteur(s) :          Elise Baurens-Tran, Camille Guyon, Hala Shalhoub, Fernanda Ramos Delgado, Nicole Therville, Benoît Thibault, Julie Guillermet-Guibert

Présentateur :  Baurens-Tran Elise

Email :  elise.baurens-tran@inserm.fr

Affiliation(s) :    Equipe SigDYN, UMR1037 Inserm/Université Paul Sabatier/CNRS ; Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, 2 Avenue Hubert Curien, 31037 Toulouse

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Introduction

Les étapes précoces du développement de l’adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) sont induites par une altération de l’homéostasie, associée à des mutations oncogéniques. Vps34 est la seule PI3K de classe III jouant un rôle majeur dans l’autophagie, cruciale pour le maintien de l’homéostasie tissulaire.

Méthodes

Pour mimer l’altération du niveau de cette enzyme retrouvée chez les patients atteints de PDAC, nous avons généré un modèle murin (KCV34lox/+) d’inactivation hétérozygote de Vps34 dans un contexte muté KRASG12D dans le pancréas utilisant la Cre-recombinase sous le contrôle du promoteur Pdx1. Par des approches histologiques, immunohistochimiques et protéomiques (Olink), nous avons comparé ce modèle aux souris KC, seulement mutées KRASG12D. Afin de comprendre ce phénotype, nous avons étudié l’expression génique par RNAseq et le flux autophagique dans des lignées cellulaires issues de ces animaux.

Résultats

Nous observons une augmentation de l’agressivité des lésions pancréatiques des souris KCV34lox/+. Toutes les souris KCV34lox/+ développent dès 6 mois des lésions de haut grade et des tumeurs ainsi que, dans 20% des cas, des macro-métastases, contrairement aux souris KC qui ne présentent en majorité (80% des cas) que des lésions précancéreuses. L’inactivation hétérozygote de Vps34 conduit à une modulation du microenvironnement pancréatique, présentant un plus fort recrutement immunitaire (macrophages, LTCD4+), ainsi qu’une altération du métabolisme lipidique et du stress oxydatif par rapport à la mutation KRASG12D seule.

Conclusion

Dans un contexte muté KRASG12D, la diminution de l’activité de VPS34 conduit à l’augmentation du nombre de lésions pancréatiques de haut grade, accompagnées d’un microenvironnement inflammatoire.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 9 :

Titre :    Exploiter la mitochondrie pour lever la chimiorésistance dans le PDAC : criblage de composés synergiques avec les inhibiteurs de PI3K

Auteur(s) :          Pombo E., Guillermet-Guibert J., Thibault B.

Présentateur :  Pombo Emilie

Email :  emilie.pombo@inserm.fr

Affiliation(s) :    INSERM, U1037 Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Introduction

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) demeure une pathologie hautement létale, pour laquelle les options thérapeutiques restent limitées. Nos travaux antérieurs ont montré que les isoformes PI3Kα/γ régulent la croissance tumorale via le métabolisme mitochondrial. Nous émettons l’hypothèse qu’un double ciblage des mitochondries et des PI3Kα/γ permet de sensibiliser les cellules tumorales résistantes aux chimiothérapies conventionnelles.

Méthodes

Dans ce contexte, un criblage de 962 composés ciblant les mitochondries (métabolisme, apoptose, etc…) a été réalisé en combinaison avec des inhibiteurs sélectifs des PI3Kα/γ (Alpelisib et Eganelisib) ainsi qu’avec les chimiothérapies communément utilisées dans le traitement du PDAC (Gemcitabine et FOLFIRINOX). Les combinaisons ont été évaluées sur leurs propriétés synergiques et leur capacité à réduire le nombre de cellules vivantes par test colorimétrique CCK-8.

Résultats

Parmi les composés testés, une dizaine a montré une synergie avec les inhibiteurs des PI3Kα/γ, réduisant significativement le nombre de cellules cancéreuses en présence des chimiothérapies comparativement aux traitements seuls. Afin d’explorer l’impact de l’hétérogénéité métabolique observée chez les patients, ces effets ont été étudiés sur plusieurs lignées pancréatiques présentant différents états métaboliques (OXPHOS et glycolytique). Remarquablement, seul le ciblage de voies et de composants mitochondriaux spécifiques permet de sensibiliser les cellules suggérant l’existence d’un mécanisme distinct d’adaptation au traitement.

Conclusion

Ces résultats mettent en évidence le potentiel du co-ciblage mitochondrie–PI3K comme stratégie innovante pour lever la chimiorésistance dans le PDAC et soutenir le développement de « combi-molécules », thérapies intégrant plusieurs de ces médicaments au sein d’une même entité, à forte valeur translationnelle.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 10 :

Titre :    A potent cytidine deaminase biodegrader as pan-cancer cells sensitiser to deoxycytidine analogue-based chemotherapies

Auteur(s) :          Marie Sorbara 1, Margot Cristol 1, Charlène Lopez 1, Anaïs Faihy 1, Margaux Vienne 1, Naïma Hanoun 1, Constance Manso 1, Alexandre Stella 2, Laetitia Ligat 1, Odile Schiltz 2, Laura Poillet 1, Carine Joffre 1, Pierre Cordelier 1,*, Nicolas Bery 1,*

Présentateur :  BERY Nicolas

Email :  nicolas.bery@inserm.fr

Affiliation(s) :    1. Univ Toulouse, CNRS, Inserm, CRCT, Toulouse, France 2. Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), Université de Toulouse, CNRS, UPS, Toulouse, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Deoxycytidine analogues (dC) are chemotherapy agents used to treat a range of solid tumours and blood cancers. However, their clinical efficacy is often limited by resistance mechanisms. Cytidine deaminase (CDA) plays a key role in this resistance by deaminating dC analogues into inactive metabolites. Although pharmacological inhibitors targeting the CDA catalytic site have been developed, they exhibit limited efficacy and/or off-target effects. To overcome these limitations, alternative strategies to target CDA are needed. Here, we develop a CDA biodegrader using a cell-based screening approach. This biodegrader consists of an intracellular anti-CDA VHH fused to the SPOP E3 ubiquitin ligase. We demonstrate that the CDA biodegrader is highly specific and effectively depletes CDA across various pancreatic, lung, and acute myeloid leukaemia cancer cell lines. Importantly, it sensitises these cancer cells to dC analogue treatment in vitro and CDA biodegrader combined with the dC analogue gemcitabine leads to pancreatic and lung tumours inhibition in vivo. For translational applications, we deliver mRNA encoding CDA biodegrader via virus-like particles and demonstrate efficient sensitisation of cancer cells to gemcitabine in vitro and in vivo. Overall, our proof-of-concept study highlights that the CDA biodegrader is a feasible strategy to enhance the efficacy of dC analogues in cancer treatment.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 11 :

Titre :    Clinical Characterization of Exceptional Long-Term Survivors of Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Auteur(s) :          Julieta Rodriguez1,2,3 Guillaume Schaller3, Aleksander Kotov3, Nick Riddiford3, Elisabeth Auzias3, Alexandre Yazigi3, Paloma Cejas3,4 , Mohamed A. Bani5, Louis de Mestier6,7, Ulrich Keilholz8, Jean-Yves Blay9,10, Rémy Nicolle3,6 Simon Istolainen3, Fabrice André1,11,12*, Ashley Lakner3* *These authors contributed equally as co-senior authors

Présentateur :  Guillaume Schaller

Email :  guillaume.schaller@cure51.com

Affiliation(s) :    Cure51

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Background

Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (mPDAC) is associated with a poor prognosis, but identifying clinical and molecular features that distinguish exceptional long-term survivors (LTS) is crucial to define biologically resilient subgroups and guide therapeutic strategies.

Methods

We performed a comprehensive clinico-genomic characterization of the largest cohort of exceptional LTS (OS >= 60 months after stage IV diagnosis), comparing them to a control group (OS between 4 and 15 months from stage IV diagnosis) by analyzing clinical variables, treatment trajectories (including first-line regimen and number of lines), local control strategies (primary tumor and metastatic resection).

Results

We analyzed 101 LTS and 85 controls. The exceptional LTS cohort confirmed a significantly increased OS, with a median of 85 months [68-115] compared to 9 months [6 – 1] (p< 0.001), in the control group. LTS were more likely to be women 48% vs 38% (p=0.061) and a higher proportion of patients who underwent surgical resection (initial or after therapy): 75% vs. 32% (p< 0.001), with 40% of LTS undergoing resection after initial metastatic diagnosis compared to only 2% of controls (p< 0.001). LTS patients had a higher rate of response to first-line therapy (Complete Response: 15% vs. 0% (p=0.032); Partial Response: 40% vs. 18% (p< 0.001)), and a higher median number of lines of systemic therapy (5 lines [4–9] vs. 3 lines [2–4] (p<0.001)), and first-line regimen use of FOLFIRINOX was lower in LTS (74%) compared to controls (90%). Baseline CA19-9 level was significantly lower for LTS vs controls: 59 [39 – 202] vs 400 [36 – 10000] (p=0.015).

Conclusion

Exceptional LTS in metastatic PDAC is strongly associated with an aggressive surgical approach involving local control strategies, a higher number of lines of systemic therapy, a superior initial response to treatment, and a lower initial CA19-9 level. Further elucidation of LTS, however, will require going beyond clinical variables to systematically investigate tumor-intrinsic and host-related features, including the genomic landscape and immune microenvironment that may underpin these rare outcomes.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 12 :

Titre :    Modélisation des premières étapes de la tumorigenèse pancréatique sur une puce microfluidique : vers l’identification de biomarqueurs précoces de diagnostic

Auteur(s) :          Agathe Neukelmance, Lisa Martin, Antoine Hoang, Pierre Caullet, Marta Sacchi, Nathalie Bertacchi, Yohann Thomas, Yohann Couté, Isabelle Texier, Flora Clément

Présentateur :  Neukelmance Agathe

Email :  Agathe.NEUKELMANCE@cea.fr

Affiliation(s) :    Univ. Grenoble Alpes, CEA, Inserm, IRIG, UA13 BGE, Biomics, 38000 Grenoble, France / Univ. Grenoble Alpes, CEA, LETI-DTIS, 38000 Grenoble, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est l’un des cancers les plus agressifs, avec un taux de survie à cinq ans de 9%. Cela s’explique notamment par un diagnostic tardif et par l’efficacité limitée des biomarqueurs actuels [1]. Il est donc urgent d’identifier de nouveaux biomarqueurs permettant un diagnostic précoce. Plusieurs facteurs, tels que le diabète, l’obésité [2] et des polluants environnementaux [3], ont été identifiés comme des facteurs de risque.

Ce projet vise à recréer le microenvironnement pancréatique au sein d’une puce microfluidique afin d’étudier la transformation néoplasique précoce des cellules épithéliales exocrines pancréatiques et d’identifier de nouveaux biomarqueurs.

Nous développons des matrices extracellulaires décellularisées (dECM) dérivées de tissus adipeux humains recréant un environnement physiologique sain ou pathologique. Les études protéomiques mettent en évidence une variabilité inter-lots limitée de la composition de la dECM. L’utilisation d’organoïdes pancréatiques (PDO) sains et tumoraux, caractérisés par séquençage d’ARN, a montré que les hydrogels de dECM favorisent leur croissance en maintenant le phénotype des cellules exocrines. La dECM sera modifiée chimiquement via des liaisons covalentes dynamiques pour améliorer sa stabilité mécanique et favoriser son remodelage, et sera fonctionnalisée avec des facteurs métaboliques et environnementaux (glucose, polluants) afin d’étudier ces facteurs de risque sur les stades initiaux de la tumorigenèse pancréatique.

[1] C. Neuzillet, et al. Dig. Liver Dis., vol. 50, no 12, p. 1257 1271, (2018)

[2] R. He, et al., BMC Public Health, vol. 24, no 1, p. 456, (2024)

[3] M. Brugel, et al., Eur. J. Epidemiol., vol. 39, no 11, p. 1241 1250, (2024)

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 13 :  

Titre de l’abstract: Metabolic Crosstalk Between PDAC metastatic tumor cells and liver resident cells: Identifying Metabolic Vulnerabilities to target liver Metastasis

Auteur(s) : ZINE EL ABIDINE Raja, KOUSTERIDOU Paraskevi, BERTRAND Pierre, RAHMOUNI Roumeissa, TOMASINI Richard, GUILLAUMOND-MARCHAI Fabienne, EFTHYMIOU Georgios, VASSEUR Sophie

Nom et prénom du présentateur : ZINE EL ABIDINE Raja

Email : raja-sophia.zine-el-abidine@inserm.fr

Affiliation(s) : CRCM, INSERM U1068

Type d’abstract : Recherche fondamentale

Catégorie : Cancer Pancreas

Contenu de l’abstract :

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive cancer that metastasizes to the liver. Although PDAC tumor cells metabolic plasticity helps them adapt and survive at the metastatic site, the role of liver resident cells remains poorly understood. My PhD project focuses on the metabolic dialogue between metastatic PDAC cells and liver cells, especially hepatocytes.

To investigate this, we compared murine transcriptomic data from primary PDAC and matched liver metastases, and integrated them with RNA sequencing (seq) data from in vitro PDAC and liver metastasis models. In parallel, we analyzed public single-cell RNA-seq datasets to profile metabolic features of cell clusters in liver metastases and identify interactions between tumor and hepatic cells.

Preliminary observations show that metastatic PDAC cells (mTCs), compared to primary PDAC cells, rewire their metabolism and activate metabolic pathways shared with hepatocyte clusters. This suggests that mTCs adapt to the liver environment, supporting the hypothesis that their survival relies on metabolic flexibility and interactions with hepatocytes.

To explore this crosstalk, we developed an in vitro model using conditioned media from murine hepatocytes. After establishing conditions to produce conditioned media from activated hepatocytes, we treated mouse mTCs with this hepatocyte-derived media. We showed that hepatocyte-secreted factors promote mTC clonogenicity. We are currently exploring, by metabolic tracing, the metabolic crosstalk between hepatocytes and mTCs.

Altogether, these data suggest that metabolic interactions in liver metastasis may represent therapeutic targets to impede PDAC progression. (231 words)

Je m’engage à être présente en cas d’acceptation de mon abstract

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 14 :

Titre :    Impact of Liver X Receptor ligands on ANO6-dependant trogocytosis in PDAC

Auteur(s) :          Charline Ogier, Philippe de Medina, Fatima Chahbi, Alexandre Pira, Ludmila Recoules, Sandrine Poirot, Marc Poirot, Corinne Bousquet

Présentateur :  Charline Ogier

Email :  charline.ogier@inserm.fr

Affiliation(s) :    U1037 CRCT INSERM

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive malignancy with a poor prognosis, characterized by a dense tumor microenvironment enriched in cancer-associated fibroblasts (CAFs). These stromal cells promote tumor growth and metabolic adaptation when they interact with pancreatic cancer cells (PCs). We identified trogocytosis as a novel mechanism of membrane transfer, enabling PCs to acquire nutrients such as cholesterol following PCs’ metabolic heterogeneity. The phospholipid scramblase ANO6 (expressed by CAFs) regulates this process and could be regulated by oxysterols via LXR receptors in immune cells. Here, we hypothesize that trogocytosis is influenced by the metabolic heterogeneity of both PCs and CAFs, particularly at the level of their production of oxysterols. However, the biological context, upstream regulators, and underlying molecular mechanisms of these interactions remain to be elucidated.

We combine transcriptomic analyses with functional assays to characterize cellular signatures associated with trogocytosis, cholesterol metabolism, and clinical outcomes. We further explore regulatory pathways involving oxysterols using lipidomics, metabolic tracing, and genetic approaches.

Preliminary data indicates that trogocytosis varies depending on CAF–PCs combinations and is associated with specific cellular subtypes. In particular, increased trogocytosis correlates with myofibroblastic CAFs (ANO6 high). Additionally, ANO6 targeting and LXR activation by a commercial agonist (GW3965) or by an in-house produced oxysterol also decreased trogocytosis. These findings suggest a link between trogocytosis, cholesterol metabolism, and tumor cell phenotype.

This study shows that trogocytosis drives PDAC progression as a CAF–PC metabolic interaction, potentially regulated by oxysterols, revealing new therapeutic targets in PDAC

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 15 :

Titre :    Evaluation of the predictive value of Organoid-derived Extracellular Vesicles for tumor progression and Microenvironment-mediated resistance to FOLFIRINOX

Auteur(s) :          C. Rovera1, C. Montenegro1,4, P. Bertrand1, D. Belghoula1, Z. Hussain1, E. Acioli1,4, H. Benistant1, T. Bremont1, M-, S. Tubiana1, F. Matrand1, J. Roques3, N. Dusetti3, S. Audebert2, L. Camoin2, F. Guillaumond1, S. Vasseur1, R. Tomasini1

Présentateur :  Rovera Christopher

Email :  christopher.rovera@inserm.fr

Affiliation(s) :    1. Equipe DISARM, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068 2. Protéomique et Spectrométrie de Masse, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, INSERM U1068, CNRS UMR7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France 3. Equipe Iovanna-Dusetti, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068 4. Research Center for Th

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Resistance to chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is due to molecular alterations in tumour cells and their microenvironment. Tumour cells modify and educate neighbouring and distant cells to create a supportive microenvironment. This stroma is composed of cancer-associated fibroblasts (CAFs) and the extracellular matrix they produce or degrade, regulating tumour proliferation, invasion and chemoresistance. There is growing evidence that extracellular vesicles (EVs) play a key role in tumour intercellular dialogue and may be effective biomarkers of cancer progression. However, few studies take into account the intra-tumour and inter-patient heterogeneity of tumour cells and CAFs, resulting in a lack of tools for predicting the onset of metastasis and response to treatment.

We took advantage of the availability, here in Marseille, of a large cohort of PDAC-patient-derived tumor cells organoids (Pacaomics), and our own biobank of CAFs we have in the lab. By combining in vitro models of inter-cellular dialogue and mass spectrometry proteomics (LC-MS/MS), we aim to identify biomarkers of tumor progression and chemotherapeutic resistance.

First, we characterized the composition of the EVs (vesiculome) from 26 different organoids. The analysis of this vesiculome clusterize together non-detected metastasis patients with a poor survival (« borderline patients ») and patients with metastasis, at the contrary of resected patients, suggesting that organoid EVs can have a predictive value.

Second, we analyzed the response of CAF treated with organoid EVs and the proteomic composition of the matrix they produce (matrisome). Interestingly, the analysis of this matrisome clusterize together again the matrices of CAF treated with the borderline patients organoid-derived EVs and the one from patients with metastasis. Our results suggest that the content of organoid EVs is efficiently processed by CAF in the matrix and that the matrix can also be a source of specific signature related to the clinical picture of patients.

Using a tumour spheroid model, we analysed the sensitivity of tumour cells to FOLFIRINOX when exposed to organoid EVs. This test identifies two groups of EVs, one protecting against the cytostatic effects of FOLFIRINOX and the other not, which differ from the clinical classification. Moreover, we directly co-cultured organoids in the matrix of CAFs treated with organoid EVs and analysed their response to FOLFIRINOX. This test also identifies two groups of matrices linked to different levels of sensitivity to FOLFIRINOX.

Using these different models, we identify extracellular vesicles and matrices associated with chemoresistance that enable patients to be classified differently from the usual clinical diagnosis. We are now reimposing this new clustering on the proteomics data in order to identify and validate vesicular and matrix signatures specific to the response to chemotherapy. Finally, this work could identify new biomarkers and therapeutic targets to prevent PDAC progression and give clinicians new tools to guide patients towards the best treatment they need.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 16 :

Titre :    Three-Dimensional Reconstruction of Angiogenesis in Pancreatic Neuroendocrine Tumours Using AI-Assisted Histological Image Analysis

Auteur(s) :          Matthieu Tihy (1,2) , Anais Chassac (2,3) , Audrey Beaufils (1), Thomas Hunaut (4), Louis de Mestier (1,4), Jérôme Cros (1,2), Anne Couvelard (2,3)

Présentateur :  Matthieu Tihy

Email :  matthieu.tihy@aphp.fr

Affiliation(s) :    1 Department of Pathology, Université Paris Cité, UMR1149, Beaujon University Hospital, APHP.Nord, Clichy, France. 2 Centre of Research on Inflammation (CRI), INSERM U1149, Paris, France; CRI, Paris 3 Department of Pathology, Université Paris Cité, UMR1149, Bichat University Hospital, APHP.Nord, Paris, France. 4 Department of Pancreatology and Digestive Oncology, Université Paris Cité, UMR1149, Be

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic neuroendocrine tumours (PanNETs) are characterized by heterogeneous vascular organizations that carry important, yet poorly understood, biological and prognostic implications. Conventional 2D histology does not fully capture the spatial complexity of angiogenesis or relationship with tumour cells. We aimed to develop a 3D histological workflow to reconstruct tumour vascular architecture and its impact on PanNETs biology.

Three PanNET cases were selected for pilot analysis. For each case, a 1.2-mm tissue block was serially sectioned into approximately 300 sections of 4 µm thickness. Fifty-six sections per case were stained with HES and digitized at high resolution. Whole-slide images were realigned using VALIS. Cell detection and cell-type attribution were performed using an in-house IA model. These data were integrated to reconstruct the vascular network and assess spatial relationships between vessels and tumour cells. The analytical framework was designed to quantify vessel density, diameter, branching, and tumour-vessel distances, while preserving unstained sections for subsequent analyses of tumour heterogeneity.

This workflow enabled coherent 3D reconstruction of vascular structures. Preliminary analyses demonstrated the technical feasibility of combining digital slide registration with AI-based cell detection for volumetric vascular mapping. Beyond conventional morphometric parameters, the reconstructed volumes provided a framework for extracting 3D architectural descriptors of the vascular network, including fractal metrics such as the Hurst index. Preserved unstained sections may also support future analyses of molecular or spatial tumour heterogeneity in relation to the vascular architectures.

AI-assisted 3D histological reconstruction is feasible in PanNETs and provides a promising approach for quantitative characterization of tumour angiogenesis.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 17 :

Titre :    NUPR1 – Taking Control of Iron Metabolism to Target PDAC

Auteur(s) :          Emma Cosialls, Matias Estaras, Joséphine Shabani, Nelson Dusetti and Juan Iovanna

Présentateur :  Emma Cosialls

Email :  emma.cosialls@inserm.fr

Affiliation(s) :    INSERM U1068, CRCM

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic ductal carcinoma (PDAC) is one of the most aggressive and lethal malignancies, largely due to its late diagnosis and resistance to chemotherapy. Nuclear protein 1 (NUPR1), a stress-inducible transcription factor, is overexpressed in many cancers and associated with poor prognosis, making it a promising therapeutic target. We have developed a NUPR1 inhibitor, ZZW-115, which demonstrates strong anticancer effects both in vitro and in vivo. Recent studies, including our own, have shown that ZZW-115 induces ferroptosis in a mitochondria-dependent manner. Ferroptosis has been shown to be effective against cancer cells resistant to conventional therapies. Given that dysregulated iron metabolism has been described as marker of poor prognosis PDAC, we investigated the role of iron in tumor progression and in ZZW-115-mediated cell death.

We found that, unexpectedly, iron supplementation tends to attenuate ZZW-115-induced cell death. Mechanistically, NUPR1 inhibition alters lysosomal function and induces the accumulation of ferritin, the iron storage protein, within lysosomes, independently of cellular iron level. This leads to iron imbalance within the cells, and affects mitochondrial functions which mainly rely on iron level, ultimately leading to cell death. Importantly, iron supplementation, bypass lysosomal dysfunction, fuel mitochondria and rescue mitochondrial damages caused by ZZW-115.

Targeting NUPR1 emerge as a novel strategy to disrupt both iron homeostasis and lysosomal function, and offering a promising strategy to modulate metabolism and treat PDAC. We demonstrate that intracellular iron level plays a protective role against damages resulting from NUPR1 inhibition. Our results uncover an exploitable iron-dependent metabolic vulnerability in PDAC that could be targeted to improve therapeutic outcomes.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 18 : 

Titre de l’abstract : Immune reprogramming in the hematopoietic niche associated to PDAC

Auteurs : Fanny Matrand, Melissa Giroudoux, Fanny Hidalgo-Villeda, Julien Vernerey, Pierre Bertrand, Elena Lopresti, Brice Chanez, Richard Tomasini, Erinn Soucie

Présentateur : Fanny Matrand

Affiliation : Inserm U1068

Abstract type Recherche et catégorie Cancer

Contenu :

While immunotherapy has brought new hope for other cancers, PDAC has a complex tumor microenvironment (TME) responsible for suppressing the anti-tumor immune response and promoting resistance to immune therapies. Tumor-associated macrophages dominate PDAC immune landscape, thereby shaping this immunosuppressive barrier. Tumor and stomal cell secreted factors extend beyond the PDAC TME, reaching the bone marrow. Here, we explore the impacts of this systemic signalling on adaptation of immunity and remodelling of the hematopoietic niche to support tumor progression.

We analysed bone marrow–derived stem cells and bone marrow–derived macrophages (BMDMs) from mice with PDAC compared to controls. In parallel, we assessed the functional consequences of this potential immune training on tumor progression in vivo using chimeric mouse model.

We show a series of epigenetic changes in bone marrow–derived populations that correlate with immune reprogramming in tumor-bearing mice. It appears that this reprogramming is heritable, supporting a model of tumor-trained immunity.

We show that BMDMs from these tumor-bearing mice displayed a pro-tumor phenotype upon ex vivo stimulation with PDAC-conditionned media.

Functionally, our data suggest that this training was associated with increased tumor growth.

Epigenetic signatures identified in circulating monocytes from PDAC patients support the existence of this model in humans and suggest a potential biomarker for earlier detection.

Overall, we propose a new model of trained immunity to explain how the immune system adapts in response to circulating tumor factors. Epigenetic reprogramming linked to this process could provide a therapeutic target to regulate anti-tumor immune response in PDAC.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 19

Titre : Sig1R, a key mediator of the secretory capacity of CAFs: Direct impact on sensitivity to FOLFIRINOX

 Auteurs : BELGHOULA Djamila, MONTENEGRO Claudio, TUBIANA Sarah, BORGESE Franck ; SORIANI Olivier, TOMASINI Richard

Présentateur : BELGHOULA Djamila

Email : djamila.belghoula@inserm.fr

Affiliation : INSERM U1068

>RECHERCHE

>CANCER

Sig1R, a key mediator of the secretory capacity of CAFs: Direct impact on sensitivity to FOLFIRINOX

The sigma-1 receptor (Sig1R) is a transmembrane chaperone protein that regulates the conductance and signaling of numerous ion channels. We previously demonstrated that, in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) tumor cells, Sig1R activates a calcium-dependent potassium channel, SK2, thereby enhancing their pro-oncogenic properties. The use of 1S, a pharmacological analog targeting Sig1R, induced a reduction in tumor proliferation in the KIC model and improved animal survival. Unexpectedly, treatment with 1S also led to a decrease in extracellular matrix (ECM) deposition within these tumors.

Known to be major players in intercellular communication, cancer-associated fibroblasts (CAFs) contribute, among other functions, to ECM production, promoting a dense tumor microenvironment and resistance to therapy. In this context, my hypothesis is that Sig1R expression in CAFs plays a role in their secretory capacities, thereby influencing treatment resistance.

Using pharmacological inhibitors and genetic tools, my preliminary results show that loss of Sig1R in CAFs modulates their subtypes and certain characteristics (proliferation, contractility), while also affecting their ability to secrete extracellular vesicles and ECM components. My data further demonstrate that the absence of Sig1R in CAFs alters the sensitivity of tumor cells to FOLFIRINOX.

Altogether, our findings support the hypothesis that Sig1R is a key regulator of CAF biology, with direct consequences on the sensitivity of pancreatic tumor cells to FOLFIRINOX.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 20 

*Titre de l’abstract : Voies métaboliques dérégulées comme cibles thérapeutiques dans le cancer du pancréas résistant au FOLFIRINOX.

*Auteur(s): Hamame Afaf 1,2, Elodie Metay 1,2, Audrey Vincent 3,4, Claudio MONTENEGRO 1,2, Pierre BERTRAND 1,2, Paraskevi KOUSTERIDOU 1,2, Tomasini Richard 1,2,3, Fabienne Guillaumond 1,2,3, Vasseur Sophie 1,2,3.

*Nom et prénom du présentateur Poster: Afaf HAMAME

*Affiliation(s):

1Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), U1068, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), F-13009, Marseille, France.

2Institut Paoli-Calmettes (IPC) Marseille, France.

3Université Aix-Marseille (AMU), UM1 05, F-13284, Marseille, France.       

 4Université de Lille, CHU Lille, UMR9020-U1277, CANTHER – Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies.

*Type d’abstract : Recherche.

*Contenu de l’abstract:

Le carcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur hautement létale aux options thérapeutiques limitées. La reprogrammation métabolique contribue à son mauvais pronostic et constitue une cible prometteuse. Malgré l’utilisation du FOLFIRINOX (FFX) en première ligne, la chimiorésistance reste fréquente. Nous avons développé une étude in silico visant à identifier des gènes métaboliques associés à la résistance au FFX. Des modèles PDX de PDAC traités sur trois générations (F0–F3) ont été classés en résistants (≥30 % de croissance tumorale) ou sensibles. Les gènes différentiellement exprimés (|logFC| ≥1,5; p adj ≤0,05) ont été sélectionnés selon leurs fonctions métaboliques regroupés par analyses d’enrichissement. Deux voies métaboliques apparaissent altérées : l’activation du métabolisme de la fucose via FUOM et l’inhibition de la voie de la bilirubine impliquant BLVRA. Ces signatures sont corrélées à la survie des patients cohortes in silico.

Particulièrement intéressés à BLVRA dont la dérégulation pourrait être liée à l’hyperbilirubinémie observée chez les patients de mauvais pronostic ainsi qu’à l’ictère clinique. Des modèles cellulaires résistants au FFX en 2D et 3D ont été générés, montrant une faible expression de BLVRA comparée aux cellules sensibles. Ces résultats suggèrent que BLVRA pourrait représenter une cible thérapeutique clé pour restaurer la sensibilité au FFX. Expériences en cours afin d’évaluer l’impact de l’anaérobiose ainsi que l’ajout de métabolites bilirubine et biliverdine sur son expression et réponse tumorale. BLVRA pourrait être une cible efficace pour transformer la résistance en sensibilité au FFX et réduire la nécessité de fortes concentrations de chimiothérapie hautement cytotoxique.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 21 :

Titre :    Targeting GSPT1 Suppresses Drug-Tolerant Persister Formation during KRAS Inhibition in PDAC

Auteur(s) :          Léa Fevrier1, Morgane LeBras1, Mehdi Liauzun2, Clémence Guillon3, Cédric Fabre1, Christine Jean1, Bertrand Fabre3, Corinne Bousquet1, Yvan Martineau1

Présentateur :  FEVRIER Léa

Email :  lea.fevrier@inserm.fr

Affiliation(s) :    1Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, INSERM U1037, Toulouse, France. 2Stress and Cancer Laboratory, Institut Curie, Paris, France. 3Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, Toulouse, France.

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Drug-tolerant persister (DTP) cells emerge under targeted therapy and survive in a reversible, quiescent-like state, contributing to acquired resistance. In pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), KRAS G12D inhibitors such as MRTX-1133 show strong preclinical efficacy, yet resistance rapidly develops. Increasingly, non-genetic mechanisms – including adaptive changes in mRNA translation – are implicated in DTP formation. MYC and GSPT1, identified as essential in RAS-mutant cells, are known to regulate translation initiation and termination, respectively. We investigated whether targeting MYC/GSPT1 disrupts the translational adaptations required for DTP establishment during RAS inhibition.

We modeled DTP formation under sustained RAS inhibitor (RASi) exposure in human PDAC cell lines. Cells were treated with KRAS or pan-RAS inhibitors (MRTX-1133, zoldonrasib, BI-2865, RMC-6236) alone or combined with MYC/GSPT1 degraders (A80.2HCl, MRT-2359). Genetic perturbations (MYC and GSPT1 knockdown or overexpression) were used to validate mechanistic findings. Efficacy was further assessed in a PDAC xenograft model.

RASi treatment induced cell death in most PDAC cells, while a subset entered a reversible DTP state marked by reduced protein synthesis and proliferative arrest. Co-treatment with RASi and MYC/GSPT1 degraders markedly suppressed DTP formation and further reduced protein synthesis. Notably, these degraders selectively targeted GSPT1 without detectable MYC degradation, indicating GSPT1 as the principal mediator. Consistently, MYC overexpression did not promote DTP formation, whereas expression of a non-degradable GSPT1 variant rescued DTP emergence despite combination treatment. In vivo, the combination demonstrated sustained activity and specificity.

These findings identify translational termination, mediated by GSPT1, as a critical vulnerability in DTP cells under RAS inhibition. Co-targeting GSPT1 and KRAS effectively suppresses DTP emergence, supporting a rational combination strategy to delay resistance in PDAC.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 22 :

Titre :    A robust approach for cellular atlas in PDAC

Auteur(s) :          Celine GUO Usama AKHTAR Camille PIGNOLET Remy NICOLLE

Présentateur :  Celine GUO

Email :  celine.guo@inserm.fr

Affiliation(s) :    Université Paris Cité, Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), INSERM, U1149, CNRS, ERL 8252, F-75018 Paris, France

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Cellular atlases provide insights into the heterogeneous cell states that define PDAC. Integrating multiple datasets remains challenging due to the strong batch effects that arise from differences in datasets and technologies. Moreover, cell type annotation is made difficult by the hierarchical structure of cellular identities, characterized by both discrete cell types and continuous state transitions. Here, we present a new approach that overcomes these challenges while capturing cellular heterogeneity without relying on arbitrary parameter choices, a common limitation of traditional workflows.

We used CellStates (P. Grobecker et al.), a parameter-free tool, applied independently to each sample to cluster cells. Pseudobulk profiles were generated with a minimum of 10 cells per pseudobulk. Consensus hierarchical clustering was repeated 100 times with 80% subsampling of genes and pseudobulks. The optimal number of clusters was determined favoring partitions that maximize stability gains along the tree.

We compiled a comprehensive PDAC dataset integrating 12 public datasets, totaling at least one million cells, 12219 pseudobulks and 282 samples . Samples represent diverse biological and technical conditions: normal/primary/metastatic tumors, treated and untreated samples, surgery and biopsies, and multiple technologies.

The resulting cellular atlas reveals a structured set of clusters integrating datasets from different pathological states, while minimizing batch effects. Comparison with publicly available cell type annotations confirmed the biological coherence and cell type specificity of our clusters, which reflect not only distinct cell types but also potential cell states.

We developed a robust and reproducible method for constructing a cellular atlas across heterogeneous datasets. This approach enables the unbiased characterization of PDAC cell states.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 23 :

Titre :    Exploration of metabolic and matrisomal adaptations that drive the dissemination of PDAC to the liver

Auteur(s) :          Georgios Efthymiou (1), Paraskevi Kousteridou (1), Pierre Bertrand (1), Raja-Sophia Zine El Abidine (1), Rémy Nicolle (2), Jérôme Cros (2, 3), Jean-Armel Voutier (2, 3), Heather Carr (4), Issam Ben-Sahra (4), Richard Tomasini (1), Fabienne Guillaumond (1), Sophie Vasseur (1)

Présentateur :  EFTHYMIOU Georgios

Email :  georgios.efthymiou@inserm.fr

Affiliation(s) :    1. Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, INSERM U1068, CNRS UMR7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix Marseille Université, Marseille, France 2. INSERM U1149, Centre de Recherche sur l’Inflammation, Paris, France 3. Department of Pathology, FHU MOSAIC, Beaujon-Bichat Hospitals, AP-HP, Université Paris-Cité, Paris, France 4. Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Introduction

Throughout PDAC progression, tumor cells (TC) undergo metabolic and matrisomal reprograming that promotes dissemination. They also remotely remodel the metabolic and extracellular matrix (ECM) landscape of the liver, where metastases dictate patient survival. Once in the liver, TC interact with hepatocytes and hepatic stellate cells (HSC) for metabolite exchange and generation of desmoplasia that boost TC growth and survival. Understanding the molecular background of the pre-metastatic niche (PMN), and of the intercellular communication in metastasis will allow the identification of metastasis-specific vulnerabilities to intercept metastasis and improve patient survival.

Methodology

By integrating (spatial) transcriptomics, metabolomics, and functional ECM analyses, we mapped metabolic and ECM alterations in pre-metastatic and metastatic liver. Functional analyses on metabolic and ECM features were performed by co-culture of hepatocytes and HSC with primary PDAC cells to study the PMN, or with metastatic TC to mimic cellular communication in liver metastasis.

Results

The liver PMN is characterized by specific metabolic and matrisomal features that involve amino acid metabolism, reactive oxygen species, and hypoxia, as well as pathways that control ECM remodeling and tissue architecture.

Within the metastatic site, TC are auxotrophic for tyrosine which is provided by the adjacent hepatocytes. Interestingly, pharmacological inhibition of tyrosine metabolism in metastatic TC hinders their tumorigenic potential.

Conclusions

PDAC-mediated liver remodeling occurs prior to metastasis, and involves metabolic and ECM modifications, the metastasis-promoting role of which is currently under study.

Intercellular dependencies within the metastatic site (i.e. tyrosine) may constitute metastasis-specific vulnerabilities for pharmacological targeting to improve patient outcomes.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 24 :

Titre :    Toward a Consensus CAF Classification in PDAC through Fibroblast-like Cell Integration and robust Marker Identification

Auteur(s) :          Margaux Dore, Morgane Le bras, Jacobo Solorzano, Mehdi Liauzun, Corinne Bousquet, Yvan Martineau

Présentateur :  Margaux Dore

Email :  margaux.dore@inserm.fr

Affiliation(s) :    Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), INSERM U1037, Université Toulouse III Paul Sabatier, ERL5294 CNRS, Toulouse, France.

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the fourth leading cause of cancer-related death in Europe and is characterized by a dense tumor microenvironment mainly composed of cancer-associated fibroblasts (CAF). CAF represent a heterogeneous population that plays a pivotal role in tumor progression and therapy resistance. Among the proposed subtypes, the two most commonly described are myofibroblastic CAF (myCAF) and inflammatory CAF (iCAF), although additional states have been suggested. However, no consensus classification exists for these CAF subtypes. This study aims to provide a consensus CAF classification in PDAC.

We refined CAF classification through an integrative bioinformatic approach using publicly available single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) datasets comprising 100 human samples. Fibroblast-like populations were systematically used as a reference to identify subtype-specific markers and to better resolve CAF clusters lacking clear markers by comparing them with less differentiated fibroblast states. The identified CAF subtypes were then validated in an independent publicly available scRNA-seq dataset comprising 57 human samples. Ongoing characterization includes spatial transcriptomics and analyses of patient-derived PDAC CAF cell lines.

We identified eight CAF populations, largely consistent with previously reported subtypes, including myCAF and iCAF, for which we defined robust and reproducible markers enabling reliable cross-dataset identification. All populations were reproducible across datasets and techniques. One « hypoxic » CAF subtype is associated with poor patient prognosis and is currently being characterized in vitro. Incorporation of fibroblast-like populations enabled the identification of a « naive » CAF cluster, primarily expressing pan-CAF markers and suggesting a less differentiated state within the CAF continuum.

Integrating fibroblast-like populations into CAF classification enhances the robustness and reproducibility of subtype-specific markers and provides a framework for consensus CAF annotation across scRNA-seq datasets. Our findings further identify a less differentiated CAF state and a hypoxic subtype associated with poor prognosis, offering new insights into CAF heterogeneity and its implications in PDAC biology.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 25 :

Titre :    Three-Dimensional Reconstruction of Angiogenesis in Pancreatic Neuroendocrine Tumours Using AI-Assisted Histological Image Analysis

Auteur(s) :          Matthieu Tihy (1,2) , Anais Chassac (2,3) , Audrey Beaufils (1), Thomas Hunaut (4), Louis de Mestier (1,4), Jérôme Cros (1,2), Anne Couvelard (2,3)

Présentateur :  Matthieu Tihy

Email :  matthieu.tihy@aphp.fr

Affiliation(s) :    1 Department of Pathology, Université Paris Cité, UMR1149, Beaujon University Hospital, APHP.Nord, Clichy, France. 2 Centre of Research on Inflammation (CRI), INSERM U1149, Paris, France; CRI, Paris 3 Department of Pathology, Université Paris Cité, UMR1149, Bichat University Hospital, APHP.Nord, Paris, France. 4 Department of Pancreatology and Digestive Oncology, Université Paris Cité, UMR1149, Be

Type :    Recherche

Catégorie :          Cancer

Contenu de l’abstract :

Pancreatic neuroendocrine tumours (PanNETs) are characterized by heterogeneous vascular organizations that carry important, yet poorly understood, biological and prognostic implications. Conventional 2D histology does not fully capture the spatial complexity of angiogenesis or relationship with tumour cells. We aimed to develop a 3D histological workflow to reconstruct tumour vascular architecture and its impact on PanNETs biology.

Three PanNET cases were selected for pilot analysis. For each case, a 1.2-mm tissue block was serially sectioned into approximately 300 sections of 4 µm thickness. Fifty-six sections per case were stained with HES and digitized at high resolution. Whole-slide images were realigned using VALIS. Cell detection and cell-type attribution were performed using an in-house IA model. These data were integrated to reconstruct the vascular network and assess spatial relationships between vessels and tumour cells. The analytical framework was designed to quantify vessel density, diameter, branching, and tumour-vessel distances, while preserving unstained sections for subsequent analyses of tumour heterogeneity.

This workflow enabled coherent 3D reconstruction of vascular structures. Preliminary analyses demonstrated the technical feasibility of combining digital slide registration with AI-based cell detection for volumetric vascular mapping. Beyond conventional morphometric parameters, the reconstructed volumes provided a framework for extracting 3D architectural descriptors of the vascular network, including fractal metrics such as the Hurst index. Preserved unstained sections may also support future analyses of molecular or spatial tumour heterogeneity in relation to the vascular architectures.

AI-assisted 3D histological reconstruction is feasible in PanNETs and provides a promising approach for quantitative characterization of tumour angiogenesis.

ABSTRACT CANCER RECHERCHE 26 :

Abstract : Rôle des canaux calciques dans les processus de dissémination métastatique de l’adénocarcinome canalaire pancréatique

Clémence Burnichon1 , Clément Cordier1 , Enora Covez1 , Dorian Valcke1 , Laurent Allart1 , Nathalie Jouy2 , Emilie Floquet2 , Aurélien Haustrate1 et Natacha Prevarskaya1 1.Laboratoire CRCLille « Cancer Research Center of Lille », équipe IoniC, UMR9020 CNRS, U1366 Inserm, Université de Lille, CHU de Lille, Villeneuve d’Ascq, France. 2. PLBS, BICeL Plateau de Cytométrie Campus Santé, US41- UAR 2014, CNRS, Inserm, Université de Lille, CHU de Lille, Institut Pasteur de Lille, Lille, France. L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est caractérisé par une dissémination métastatique précoce et une forte résistance aux traitements. Les canaux calciques membranaires, notamment ORAI1, TRPC1 et TRPV6, sont impliqués dans la progression tumorale, mais leur rôle au cours des différentes étapes de la cascade métastatique reste mal caractérisé. Cette étude vise à déterminer leur expression, leur fonctionnalité et leur contribution aux propriétés invasives des cellules de PDAC. Les lignées humaines PANC-1 et MiaPaCa-2 ont été utilisées. L’expression d’ORAI1, TRPC1 et TRPV6 a été analysée par RT-qPCR, Western blot et cytométrie en flux. Leur implication dans l’homéostasie calcique a été évaluée par imagerie calcique, tandis que leur rôle fonctionnel a été étudié après répression génique par siARN à l’aide de tests de migration, d’invasion et de transmigration endothéliale. La diminution de l’expression de ces canaux réduit significativement les capacités de migration, d’invasion et de transmigration endothéliale, favorisant l’accès à la circulation systémique. En parallèle, la perte d’adhérence cellulaire induit une diminution de leur expression membranaire, associée à une réduction de l’entrée capacitive du calcium (SOCE) et de l’amplitude des réponses calciques. Ces résultats montrent qu’ORAI1, TRPC1 et TRPV6 contribuent aux propriétés pro-métastatiques des cellules de PDAC. Ils révèlent que leur expression membranaire et leur activité sont dynamiques et dépendent de l’état d’adhérence cellulaire. Ces observations suggèrent ainsi que le potentiel thérapeutique de ces canaux comme cibles varie selon le contexte cellulaire et les étapes de la cascade métastatique. Mots-clés : adénocarcinome canalaire pancréatique, cascade métastatique, canaux calciques, SOCE.